La coinfezione virale promuove l’immunopatogenesi della tubercolosi mediante la segnalazione dell’IFN di tipo I

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3155 (2022) Citare questo articolo

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La tubercolosi (TBC), causata dal Mycobacterium tuberculosis (Mtb), è spesso esacerbata dalla coinfezione, ma i meccanismi immunologici sottostanti rimangono poco chiari. Qui, per chiarire questi meccanismi, utilizziamo un modello di coinfezione da virus Mtb e coriomeningite linfocitaria. La coinfezione virale sopprime significativamente la produzione di IFN-γ specifica per Mtb, con elevate cariche batteriche e iperinfiammazione nei polmoni. Il blocco della segnalazione dell’IFN di tipo I salva la risposta dell’IFN-γ specifica per Mtb e migliora l’immunopatologia polmonare. Il sequenziamento di singole cellule, la colorazione con immunofluorescenza dei tessuti e gli esperimenti di trasferimento adottivo indicano che la segnalazione dell'IFN di tipo I indotta dall'infezione virale potrebbe inibire la produzione di CXCL9/10 nelle cellule mieloidi, compromettendo infine la migrazione polmonare delle cellule T CD4+ specifiche di Mtb. Pertanto, il nostro studio suggerisce che gli IFN di tipo I aumentati e sostenuti dalla coinfezione virale prima della localizzazione polmonare delle cellule Th1 specifiche per Mtb esacerbano l'immunopatogenesi della tubercolosi impedendo l'afflusso di cellule Th1 specifiche per Mtb. Il nostro studio evidenzia una funzione negativa delle risposte IFN di tipo I indotte dalla coinfezione virale nel ritardare le risposte Th1 specifiche di Mtb nel polmone.

La tubercolosi (TBC) rimane una nota malattia infettiva causata da un singolo agente batterico (Mycobacterium tuberculosis, Mtb). È stato stimato che quasi un quarto della popolazione mondiale è infetto da Mtb in modo latente e che quasi il 10% di questi individui passerà ad uno stato attivo1,2 nel corso della vita.

Infezioni concomitanti o sequenziali con altri agenti patogeni possono alterare la progressione della tubercolosi verso una patologia polmonare esacerbata, e ulteriori infezioni in pazienti con malattia tubercolare attiva ostacolano anche gli sforzi per ridurre la prevalenza mondiale di Mtb. Per fare l'esempio migliore, la coinfezione con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e Mtb provoca esiti dannosi con elevata mortalità tra i pazienti affetti da tubercolosi attiva e aumenta la possibilità di riattivazione dall'infezione tubercolare latente3,4,5. Inoltre, anche le infezioni influenzali ed elmintiche aggravano la patologia polmonare della tubercolosi6,7. Una possibile ragione di questo peggioramento della patogenesi di Mtb è che la coinfezione da elminti dirige una risposta immunitaria distorta dalle cellule T helper 2 (Th2) e interrompe la risposta protettiva essenziale delle cellule T helper 1 (Th1)8,9. Inoltre, è stato riscontrato che l'infezione influenzale seguita da un'infezione batterica dovuta a diversi batteri è una delle ragioni principali dell'aumento della mortalità in tutto il mondo10,11. Nei modelli animali, è stato dimostrato che l'infezione da virus dell'influenza A causa un aumento sostanziale della suscettibilità alle infezioni batteriche secondarie, inclusa l'infezione da Mtb, con conseguente aumento della carica batterica e danno tissutale e diminuzione della sopravvivenza12,13,14. Tuttavia, il meccanismo alla base dell’alterazione della risposta immunitaria alla tubercolosi in seguito a coinfezione rimane non sufficientemente compreso a causa dei dati sperimentali clinici e preclinici limitati.

Gli interferoni di tipo I (IFN, principalmente IFN-α e IFN-β) hanno recentemente guadagnato crescente attenzione per quanto riguarda la loro funzione nella patogenesi della tubercolosi. Sebbene gli IFN di tipo I siano essenziali per la protezione contro l'infezione virale15,16, recentemente è stato scoperto che causano reazioni immunopatologiche nell'infezione da Mtb17. I dati provenienti sia dai modelli sperimentali sui topi che dagli esseri umani supportano la funzione dannosa degli IFN di tipo I negli esiti della tubercolosi. La sovraespressione dei geni correlati all'IFN di tipo I è stata rilevata nel sangue nelle fasi iniziali dell'infezione da Mtb prima della progressione verso la malattia attiva, suggerendo che l'attivazione sistemica della risposta all'IFN di tipo I è il determinante critico per l'insorgenza della malattia attiva dallo stato latente18 ,19. Inoltre, i profili trascrizionali dei campioni di sangue di pazienti con tubercolosi attiva hanno prodotto una firma genetica sovraregolata inducibile dall'IFN di tipo I, correlata alla progressione della malattia e alla riduzione del successo del trattamento con Mtb20. Questi risultati sono stati convalidati anche in diverse coorti di pazienti con background genetici e geografici diversi21,22,23. Nei topi infettati prima dal virus dell'influenza, uno dei principali induttori in vivo della produzione di IFN di tipo I, e poi dall'infezione da Mtb, la patologia polmonare è peggiorata in modo dipendente dall'IFN di tipo I24. Inoltre, è stato dimostrato che gli IFN di tipo I derivati ​​dai macrofagi contribuiscono alla morte delle cellule dei macrofagi indotta da Mtb, ed è stato dimostrato che il blocco della segnalazione dell'IFN di tipo I migliora l'attività della rifampicina25. Inoltre, è stato riportato che l'entità della produzione di IFN di tipo I indotta da Mtb nei topi differisce a seconda del ceppo di Mtb. Topi infettati con ceppi Mtb clinicamente isolati come HN878 e BTB02-171 hanno mostrato una maggiore produzione di IFN di tipo I rispetto a quella dei topi infettati con ceppi adattati in laboratorio come H37Rv26,27,28. Il meccanismo alla base dei livelli differenziali di produzione di IFN di tipo I per diversi ceppi di Mtb in un sistema di infezione dei macrofagi in vitro era associato alla loro capacità di indurre stress mitocondriale, generazione di specie reattive dell'ossigeno e rilascio di DNA mitocondriale dell'ospite nel citosol29. Allo stesso modo, sono state proposte diverse funzioni molecolari dell'IFN di tipo I nella patogenesi di Mtb sulla base della funzione innata alterata dei macrofagi e dei neutrofili30. Tuttavia, l’effetto degli IFN di tipo I sul sistema immunitario polmonare, in particolare sull’immunità delle cellule T, non è ancora chiaro nella patogenesi della coinfezione da Mtb con altri patogeni.