Un lignano di Alnus japonica inibisce le sfere tumorali del glioblastoma mediante la soppressione di FOXM1

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 13990 (2022) Citare questo articolo

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È noto che Forkhead Box M1 (FOXM1) regola la proliferazione cellulare, l'apoptosi e la tumorigenesi. Il lignano, (−)-(2R,3R)-1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinolo (DFS), di Alnus japonica ha mostrato effetti antitumorali contro le cellule tumorali del colon sopprimendo FOXM1. Il presente studio ha ipotizzato che la DFS possa avere effetti antitumorali contro le sfere tumorali (TS) del glioblastoma (GBM). Sono stati eseguiti test di immunoprecipitazione e reporter della luciferasi per valutare la capacità di DFS di sopprimere la traslocazione nucleare della β-catenina attraverso il legame β-catenina/FOXM1. I TS GBM pretrattati con DFS sono stati valutati per valutare la capacità di DFS di inibire i TS GBM e i loro profili trascrizionali. L'efficacia in vivo è stata esaminata in modelli di xenotrapianto ortotopico di GBM. L'espressione di FOXM1 era più elevata nel GBM rispetto ai tessuti normali. La degradazione della proteina FOXM1 indotta da DFS ha bloccato la traslocazione della β-catenina nel nucleo e di conseguenza ha soppresso i geni bersaglio a valle delle vie FOXM1. DFS ha inibito la vitalità cellulare e i livelli di ATP, aumentando al contempo l'apoptosi e riducendo la formazione di sfere tumorali e l'invasività dei TS GBM. E DFS ha ridotto le attività dei fattori di trascrizione legati alla tumorigenesi, alla staminalità e all’invasività. DFS ha inibito significativamente la crescita del tumore e prolungato il tasso di sopravvivenza dei topi nei modelli di xenotrapianto ortotopico di GBM. Suggerisce che DFS inibisce la proliferazione di TS GBM sopprimendo FOXM1. La DFS può essere un potenziale agente terapeutico per il trattamento del GBM.

Il glioblastoma (GBM), il tumore maligno primario più comune nel cervello, è altamente aggressivo1. Nonostante il trattamento intensivo con chirurgia, chemioterapia e radioterapia, i pazienti affetti da GBM hanno un tasso di mortalità elevato e una prognosi sfavorevole1,2,3. Ad oggi, inoltre, si sa relativamente poco sulle cellule da cui ha origine il GBM o sulle mutazioni genetiche che accompagnano la tumorigenesi del GBM, per cui il GBM rimane ancora una malattia difficile da debellare4,5. Tuttavia, studi precedenti hanno riportato che la sfera tumorale GBM (TS), caratterizzata da cellule residenti GBM in coltura, ha proprietà refrattarie al trattamento, nonché un profilo staminali e una capacità di formare tumori, e ha dimostrato di avere valore per l'uso clinico6, 7.

Forkhead Box M1 (FOXM1) è un membro della famiglia dei fattori di trascrizione Forkhead box che ha dimostrato di regolare la riparazione del danno al DNA, la proliferazione cellulare, l'apoptosi, l'angiogenesi e la tumorigenesi8. L'espressione di FOXM1 è significativamente elevata in molti tumori umani, tra cui il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro al seno, il carcinoma basocellulare, il carcinoma epatocellulare, il cancro del pancreas, il cancro della prostata, il cancro del colon, il medulloblastoma e il GBM9,10,11,12,13. L'elevata espressione di FOXM1 nelle cellule di glioma migliora la tumorigenicità, l'invasività e l'angiogenesi nei modelli animali GBM14,15,16. Inoltre, è stato scoperto che FOXM1 regola la via di segnalazione Wnt/β-catenina promuovendo la traslocazione nucleare della β-catenina 17,18.

L'Alnus japonica (Betulaceae) è una pianta usata come erba medicinale nell'Asia orientale. Questa pianta contiene composti farmacologicamente attivi, incluso il lignano isolato, (−)-(2R,3R)-1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinolo (DFS), che si è scoperto ridurre la vitalità delle cellule tumorali del colon e interrompere il ciclo cellulare . Abbiamo precedentemente riportato che la DFS interferisce con la traslocazione della β-catenina nel nucleo e successivamente riduce i livelli di espressione dei geni mediati dalla β-catenina attraverso la soppressione dell'espressione della proteina FOXM1 nel cancro del colon19. La DFS ha anche indotto l'autofagia e lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) nelle cellule tumorali della prostata e del colon20. Le interazioni FOXM1/β-catenina possono anche regolare la staminalità e la tumorigenicità delle cellule staminali del glioma18. Poiché i TS GBM sono resistenti ai trattamenti convenzionali come la radioterapia e la chemioterapia, sono stati considerati una buona piattaforma per testare l’efficacia terapeutica dei farmaci candidati. Abbiamo cercato di trovare un promettente agente anti-GBM da piante medicinali come A. japonica. Si sa relativamente poco, tuttavia, sugli effetti della DFS nei TS GBM.