La remofuscina induce la disintossicazione xenobiotica attraverso un lisosoma

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 7161 (2022) Citare questo articolo

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La lipofuscina è un biomarcatore rappresentativo dell’invecchiamento che si genera naturalmente nel tempo. La remofuscina (soraprazan) migliora le malattie degli occhi legate all'età rimuovendo la lipofuscina dalle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). In questo studio sono stati studiati l’effetto della remofuscina sulla longevità nella Caenorhabditis elegans e il meccanismo sottostante. I risultati hanno mostrato che la remofuscina (p < 0,05) ha prolungato significativamente la durata della vita di C. elegans (N2) rispetto al controllo negativo. I biomarcatori dell’invecchiamento sono stati migliorati nei vermi trattati con remofuscina. I livelli di espressione dei geni correlati ai lisosomi (lipl-1 e lbp-8), un recettore nucleare dell'ormone (nhr-234), la beta-ossidazione degli acidi grassi (ech-9) e la disintossicazione dagli xenobiotici (cyp-34A1, cyp-35A1 , cyp-35A2, cyp-35A3, cyp-35A4, cyp-35A5, cyp-35C1, gst-28 e gst-5) erano aumentati nei vermi trattati con remofuscina. Inoltre, la remofuscina non è riuscita a prolungare la vita di C. elegans con mutazioni con perdita di funzione (lipl-1, lbp-8, nhr-234, nhr-49, nhr-8, cyp-35A1, cyp-35A2, cyp- 35A3, cyp-35A5 e gst-5), suggerendo che questi geni sono associati all'estensione della durata della vita in C. elegans trattati con remofuscina. In conclusione, la remofuscina attiva la via lisosoma-nucleo in C. elegans, aumentando così i livelli di espressione dei geni di disintossicazione xenobiotici con conseguente estensione della loro durata di vita.

L’invecchiamento induce cambiamenti metabolici come l’accumulo di lipofuscina, che funge quindi da biomarcatore dell’invecchiamento1. L'accumulo di lipofuscina, composta da proteine, lipidi e metalli altamente ossidati, è potenziato dai ROS prodotti dai mitocondri e dai lisosomi danneggiati e causa malattie degli occhi e malattie neurodegenerative2. Remofuscina (soraprazan, (7R,8R,9R)-7-(2-metossietossi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetraidroimidazo[1,2-h][1,7 ]naftiridina-8-olo) è stato sviluppato per trattare la degenerazione maculare legata all'età (AMD) e la malattia di Stargardt rimuovendo la lipofuscina dalle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). L'AMD e la malattia di Stargardt sono indotte dall'invecchiamento o da un difetto innato nel membro 4 della sottofamiglia A delle cassette leganti l'ATP (ABCA4) e la lipofuscina si accumula nelle cellule RPE, il che può causare cecità3,4. La lipofuscina prodotta non viene facilmente degradata o escreta dalla cellula invecchiata5, ma è stato dimostrato che la remofuscina rimuove quantità significative di lipofuscina dalle cellule RPE nelle scimmie cynomolgus6.

Il modello di C. elegans è adatto per studiare varie funzioni biologiche, comprese le malattie umane e l'invecchiamento7. C. elegans cresce su piastre di agar e si nutre di microbi ed è quindi facile ed economico da manipolare in laboratorio. Il corpo di C. elegans è trasparente e visibile al microscopio. C. elegans, che si propaga principalmente attraverso l'autofecondazione, ha una durata di vita particolarmente breve e il suo intero genoma è stato sequenziato. Inoltre, circa la metà dei geni di C. elegans hanno ortologhi umani e circa il 70% dei geni correlati alle malattie umane hanno omologhi in C. elegans8. Con l'invecchiamento di C. elegans, la lipofuscina autofluorescente si accumula nell'intestino. Pertanto, C. elegans è un buon modello per studiare l'estensione della durata della vita diminuendo l'accumulo di lipofuscina perché l'accumulo di lipofuscina accorcia la durata della vita di C. elegans.

L'estensione della durata della vita deriva da molti fattori, come la restrizione della dieta (DR) e il rafforzamento dell'immunità, in un'ampia gamma di taxa che vanno dai lieviti ai primati9,10. Molti dei percorsi che regolano la durata della vita sono collegati al metabolismo dei lipidi e i lipidi agiscono come molecole di segnalazione nelle vie di segnalazione della longevità. Anche il metabolismo dei lipidi viene alterato nel tempo e l’invecchiamento e la longevità sono quindi regolati dalla segnalazione dei lipidi11. I geni della beta-ossidazione sono sovraregolati in uno stato simile a una dieta restrittiva (DR), riducendo di conseguenza la quantità di grasso immagazzinato, il che porta a livelli più bassi di specie reattive dell'ossigeno (ROS). I ROS sono legati all'invecchiamento e al danno ossidativo12. La DR è uno degli interventi ambientali più influenti che prolunga la durata della vita di una varietà di specie13. L'aumento della beta-ossidazione degli acidi grassi induce l'espressione dei geni di disintossicazione xenobiotici per eliminare le endotossine lipofile prodotte durante il catabolismo dei lipidi e il conseguente cambiamento metabolico aumenta la longevità di C. elegans14. Nello stato DR, i lisosomi svolgono un ruolo importante nelle prime fasi cataboliche della degradazione dei lipidi15. C. elegans ha otto lipasi lisosomiali, da LIPL-1 a LIPL-816; LIPL-4 è stato ampiamente studiato perché svolge ruoli importanti nell'autofagia, nel metabolismo dei grassi e nell'attività lisosomiale, che sono collegati alla longevità in C. elegans17,18,19. Tra i geni della lipasi lisosomiale, lipl-1 è quello maggiormente sovraregolato nello stato di digiuno e la sua sequenza è simile a quella della lipasi acida lisosomiale umana (punteggi BLAST 9e−78)20. Tuttavia, il meccanismo mediante il quale LIPL-1 prolunga la durata della vita di C. elegans non è stato studiato.